盘点狼疮领域前沿动态，听专家解读靶向治疗新进展
发布时间： 2022-08-12 14:30 | 来源：网络 | 编辑： 唐鑫
导语：可控可治，多方案助力狼疮缓解。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多器官和系统的自身免疫性疾病，以病情缓解和加重交替出现为主要临床特点，严重威胁人类健康。
近年来，SLE领域的研究发展日新月异，诊疗水平日益提升，患者的生存率和预后已得到极大的改善。为了帮助读者更好地了解和把握领域发展动态和趋势，加强临床规范化和个体化诊疗，我们荣幸地邀请到北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科主任、风湿免疫所所长栗占国教授，与我们分享其在SLE领域宝贵的诊疗经验及个人见解。
诊疗水平有所欠缺，如何“更上一层楼”?
对于SLE的诊疗现状，栗占国教授是这么说的：
中国SLE患者人数众多，约达百万。栗占国教授课题组在SLE致病机制方面研究有不少，
曾在以汉族为代表的东亚人群中发现了SLE易感基因位点，这一位点与疾病严重程度呈正相关[1];另外，还发现了巨细胞病毒(CMV)导致SLE的分子机制[2]，这些发现为百万罹患SLE的中国患者提供了潜在靶点及理论支持。
栗占国教授指出，当前SLE治疗方案多样，常规治疗以激素、抗疟药和免疫抑制剂为主，同时也涌现了很多具有应用前景的特异性治疗方案，如靶向不同免疫细胞或细胞因的药物以及调节免疫平衡的方法。
尽管如此，SLE临床诊治现状仍有许多有待完善的方面。“目前我们在临床中面临最大的几个问题还是疾病缓解率低、器官受累严重，许多患者病情在反复的发作中逐渐加重。”栗占国教授为我们解释道，造成这一诊疗现状的原因是多方面的：
•一方面，诊断延迟现象比较突出。患者就医途径匮乏、对疾病认识的欠缺以及SLE疾病本身的高异质性是造成延误诊断的重要因素;
•另一方面，治疗不规范。尽管药物选择越来越丰富，但得到有效治疗的患者比例仍然偏低。而这一现象与患者的治疗依从性、医生的专业水平以及药物本身特性有关。
从机制探索到新药研制，从科学研究到临床应用，终将化蛹成蝶
对于SLE的治疗药物以及新药研发相关进展，栗占国教授是这么说的：
SLE治疗极具挑战，尽管糖皮质激素、羟氯喹作为SLE的基础用药被广泛地应用于临床治疗，但严重的药物不良反应是传统治疗方案在应用过程中的主要受限因素。在进一步优化传统治疗方案(如联合免疫治疗方案CIST)的同时，我们也将眼光放在了更长远的地方——新药研发。
但新药研发十分困难，具有投入高、周期长和风险高的特点。“SLE领域的新药研发困难重重。”栗占国教授表示，由于SLE发病机制复杂、疾病表现异质性高，临床上需要选择合适的临床终点和背景治疗来证明治疗获益，这对治疗方案的有效性评估十分重要[3]。近年来，随着新药的不断问世，临床方案的设计也在不断改进，这促进了新药临床应用的转化。
靶向治疗是自身免疫性疾病治疗的新兴途径。在SLE治疗领域，靶向治疗药物主要分为三大类，分别为靶向B细胞、T细胞以及不同细胞因子的药物。
1、靶向B细胞治疗方案：
包括B淋巴细胞刺激因子(BLyS)抑制剂贝利尤单抗、BLyS和增殖诱导配体(APRIL)双靶点抑制剂泰它西普以及抗CD20单抗等，这一类药物主要通过影响B细胞的数量和功能，或抑制自身抗体的产生而发挥疗效。
其中，泰它西普是由我国自主研发的双靶点生物制剂，其作用机制有利于更完整地抑制B细胞通路(抑制B细胞的发育成熟、异常B细胞的活化以及影响浆细胞分泌抗体)，且融合蛋白的独特结构赋予了其良好的生物学活性和安全性[4-12]。基于其II期临床研究结果(图1)及部分III期数据，国家药品审评中心(CDE)在去年3月批准泰它西普应用于SLE临床治疗，其与常规治疗联合，适用于具有高疾病活动、自身抗体阳性的SLE成年患者。
图1：泰它西普IIb期临床研究主要终点
2、靶向T细胞的治疗方案：
包括IL-2及其拮抗剂、CD40配体靶向药物等。栗占国教授团队首次应用低剂量IL-2治疗SLE并取得良好效果(图2)，该方案通过抑制患者体内过度活跃的免疫反应和增强Treg的功能实现免疫平衡，减少了自身抗体对脏器组织的攻击，且安全性良好[13]。
图2：低剂量IL-2和安慰剂治疗后，SLE患者的临床反应
3、靶向细胞因子的治疗方案
如I型干扰素(IFN)拮抗剂，目前尚未在国内获批(anifrolumab-fnia已在美国获批)，大多属于off-label。而其他一些小分子药物目前也尚未获批适应症。
这些新型靶向治疗方案各有千秋，从目前的研究结果来看，它们在SLE治疗中均具有较为突出的优势。但栗占国教授强调，到现在为止，没有相关的头对头研究比较，因此，尚不能定论何种治疗方案更佳。
此外，SLE领域还有许多正在探索中的新兴疗法，如共刺激疗法、补体靶向疗法等。民族医药青蒿素具有调节免疫、抗凝、抗感染甚至降脂等作用，在SLE治疗的临床试验中，结果谨慎乐观。谈及SLE新药领域未来更多的研究方向时，栗占国教授指出，除了更深入的靶向治疗研究，如挖掘潜在治疗靶点以及新型药物的临床验证，更前沿的研究内容还包括治疗性疫苗、免疫增强药物以及干细胞疗法的探索。
虽战“狼”者众，然“兵法”不可废
SLE治疗中需要遵循哪些原则和策略呢?
用药如用兵，兵者有诸多用兵之道，药物治疗同样也有其治疗原则和策略。SLE领域不规范治疗问题突出，听信偏方、激素滥用、“见好就收”等现象频频出现。栗占国教授指出，SLE治疗的第一大原则为治疗规范化。对于大多数患者来说，传统药物为一线治疗方案，其使用应当严格遵循指南共识或专家建议，结合临床病情判断，保证足量、足疗程，忌“见好就收”，应在病情缓解后坚持巩固治疗，以提高缓解率、减少复发率。
第二个原则为个体化治疗。SLE是异质性相当高的疾病，各个患者的适用治疗方案不一，无法等量齐观。医生应根据患者自身情况，在权衡风险与获益后，选取个体化的用药方案。
第三个原则为明确“实现长期免疫稳态、达到完全缓解”的治疗目标。现有SLE治疗药物大多通过抑制炎症而发挥作用，不仅感染风险增加，当药物减量时，这些起初被抑制的炎症因素还可能“反弹”，导致病情反复。栗占国教授强调，相比于一味地抑制免疫反应，改善机体的免疫平衡或是更安全、有效的方案。
信心、耐心和坚持——专家为患者开出战“狼”处方
想要实现SLE疾病缓解，栗占国教授对患者有几点忠告：
SLE并不可怕，栗占国教授为患者开出三道“处方”，鼓励患者积极面对疾病。
其一，树立信心。在规范有效的治疗下，大多数患者可以实现临床缓解，少部分人甚至可实现完全缓解[14]。
其二，保持耐心。寻找合适的治疗方案并非一蹴而就，需要不断摸索。患者要耐心地配合医生的用药调整。
其三，坚持随访监测，切勿擅自减停药。在确定个体化治疗方案后，需坚持用药、及时随访。在病情达到缓解后，谨遵医嘱，巩固治疗，实现长期稳定。
最后，栗占国教授强调，医患之间一定要建立起友好信任关系，共同战胜狼疮。在治疗及时、方案得当的情况下，SLE可控可治，患者能够回归正常的健康生活。
总结
•SLE治疗水平的提升使得患者生存时间不断延长，但其生存质量仍有待改善，延迟诊断和不规范治疗现象亟待解决;
•狼疮领域研究发展迅速，新的治疗靶点和药物不断涌现。靶向药物是当前新药研发领域的焦点之一，为临床用药带来丰富的治疗选择。加快新药研发进程以及研究成果的临床转化是未来研究工作的着力点;
•泰它西普是我国自主研发的I类新药，具有全新作用机制，有望在SLE临床治疗中发挥重要作用，为患者带来新的选择。
•规范、个体化和以免疫稳态平衡为治疗目标是SLE三大治疗原则，而信心、耐心和坚持是患者战胜SLE的制胜法宝。
专家简历
栗占国 教授
主任医师，教授，博士生导师
北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科主任风湿免疫所所长
北京大学临床免疫中心主任，北京大学医学部风湿免疫学系主任，973首席科学家，
中华医学会风湿病学分会前主委
国际风湿病联盟(ILAR)和亚太风湿病联盟(APLAR)前主席
中国免疫学会临床免疫分会主任委员
WHO骨与肌肉疾病委员会(ICC)委员
《Rheumatology & Autoimmunity》和《中华风湿病学杂志》主编，《Clin Rheum》，《IJRD》，《Seminars Arthritis Rheum》和《北京大学学报》(医学版)副主编，《Nat Rev Rheum》，《Lancet Rheum》和《ARD》杂志编委
参考文献
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